De grootste ontdekking die in de late Middeleeuwen werd gedaan, was het bestaan van twee compleet nieuwe continenten. Toen de ontdekkingsreiziger Christoffel Columbus onder de Spaanse vlag het nieuwe continent voor het eerst beschreef, wist hij niet wat voor een revolutie zijn ontdekking teweeg zou brengen. In feite zou Columbus tot aan zijn dood blijven geloven dat hij een uitloper van India had ontdekt. Wat de nieuwe continenten ook precies waren: feit is dat in zijn kielzog al gauw meer ontdekkingsreizigers – en veroveraars – het ruime sop kozen om Amerika te verkennen.
Contacten met de bevolking
De ontdekkingsreizigers handelden altijd in hun eigen voordeel bij hun interacties met de lokale bevolking, die immers geen christenen waren. Ze bevochten de inheemse Amerikanen (Indianen), speelden stammen tegen elkaar uit, en wonnen strategische informatie in over volkeren en schatten. De Taino-bevolking van het eerste eiland dat gekoloniseerd werd, Hispaniola, werd deels uitgeroeid, en deels gedwongen tot arbeid voor de veroveraars – een naargeestig patroon dat zich op vele plekken van Amerika zou herhalen.
Oorlog en epidemieën
In 1491 leefden er miljoenen inheemse Amerikanen op de twee “nieuwe” continenten. Voor een deel waren dat jagers en verzamelaars die in stamverband leefden. Sommige landbouwers hadden kleine of grote rijken gesticht; op dat moment bevonden het Azteekse rijk en het Inca-rijk zich op een zeer hoog ontwikkelingsniveau. Honderd jaar later was er misschien nog maar een tiende van de oorspronkelijke populatie in leven. De Indiaanse stammen en rijken waren op de knieën gedwongen door een combinatie van de Spaanse militaire voordelen, zoals staal, paarden en vuurwapens, en geslepen politieke intriges. De meest vernietigende klap kwam echter waarschijnlijk niet van Europese zwaarden of zwepen. De eerste ontdekkingsreizigers verspreidden Europese ziekten zoals de pokken, waartegen de inheemse Amerikanen geen resistentie hadden. Gigantische en dodelijke epidemieën waren het gevolg.